L’emploi d'une technique très rare en Tunisie antique (l'opus reticulatum) dans la construction de certaines parties de ce monument, fut un indice principal pour la datation de sa première phase de construction, aux alentours du milieu du Ier siècle, à l'époque julio-claudienne ou flavienne. Mais l’amphithéâtre, tel que nous le connaissons aujourd’hui, est issu d’une seconde phase de construction ayant eu lieu un siècle plus tard, et quand il perdit, vers le VIe siècle, sa fonction originelle d’espace dédié aux divertissements, il connut plusieurs phases de réoccupation, dont une probable fonction défensive durant l'Antiquité tardive puis un espace de refuge pour les habitants.

Les campagnes de fouilles archéologiques initiées par les Pères Blancs ont été l’occasion d’associer l’amphithéâtre à la chrétienté. Le Cardinal Lavigerie y avait dressé, dès 1893, une colonne à l'extrémité sud de l'arène et une chapelle, dans le but de commémorer un fait majeur qui a marqué les débuts du christianisme en Afrique du Nord au début du IIIe siècle; celui de la condamnation de cinq chrétiens originaires de Thuburbo Minus (Félicité, Perpétue et leurs compagnons), à être livrés aux bêtes de l’amphithéâtre.

La splendeur de ce monument vient de ses dimensions (156 x 128 mètres) qui le placent parmi les quatre plus grands amphithéâtres de l’Empire romain, et de sa façade aménagée en trois étages d’arcades richement décorés selon la description des chroniqueurs et des géographes arabes du Moyen Âge. Sa capacité a atteint les 30000 spectateurs après les travaux d’agrandissement qu’il a connus au milieu du IIe siècle.

Des structures originales, peu connues dans les amphithéâtres du monde romain, sont conservées sous la zone de l’arène. Il s’agit de structures souterraines dont la principale fonction était de faire apparaître, par le biais de monte-charges, des animaux, des combattants et des décors, à divers endroits de l’arène durant les spectacles. La présence de cette partie souterraine se limite en Tunisie aux cas d’Uthina (Oudhna), de Thuburbo Minus (Tébourba) et de Thysdrus (El Jem).